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共话中国肝癌外科新技术前沿,聚焦肝癌全程

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听君一席话,胜从十年医。精释妙解,醍醐灌顶,名医功夫茶,给百万医者递招!CSCO会议最前线,特邀四位肝癌外科大咖一起品茗问道。9月19日-26日,年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会顺利召开。外科技术的发展为早期肝癌患者带来治愈机会,同时肝癌患者还需要多学科综合性治疗,那么,肝癌外科治疗在临床实践中如何实现局部与全身治疗合理联合,延长患者生存?在9月25日的肝癌专场,我们邀请到了医院孙惠川教授、医院王鲁教授、医院夏锋教授和中医院赵宏教授做客医学界“名医功夫茶”CSCO特别现场,与医学界肿瘤频道主持人畅谈肝癌外科治疗相关话题,给十万肿瘤医者递招。中国肝癌特点:发病率高、生存预后差孙惠川教授:中国肝癌患者与全球其他地区有很大的不同,最主要的特点是中国肝癌患者中有接近90%为乙型肝炎病毒(HBV)感染,其他因素包括黄曲霉毒素、水中毒素污染等。欧美、日本和韩国等国家的肝癌则以丙型肝炎病毒(HCV)感染为常见。在临床分期方面,中国肝癌患者有70%在诊断时已经属于中晚期,错失手术治疗机会。基于以上特点,中国肝癌患者的5年生存率在中国恶性肿瘤中排名倒数第二,约在12%。相比之下,邻国日本肝癌的5年生存率可以达到50%-60%。因此,中国肝癌的早期诊断和早期治疗还有很多努力的工作。结合国内《原发性肝癌诊疗规范()》的数据,外科治疗肝癌的5年生存率在50%左右,这个比例还在不断增高。医院的数据显示,5年生存率约在65%,手术切除后3个月的死亡率是0.7%,因此外科手术是一个有效和安全的治疗手段,在肝癌诊疗中的地位非常重要。外科技术发展:优化治疗策略,做到更微创、更高效随着医学科技水平的提升,在外科治疗上也有很大的进步,对此,夏锋教授和王鲁教授分享了目前外科新技术和国内的相关工作。夏锋教授:对于肝癌患者,外科手术切除是国内外得到公认的最佳治疗手段。近期,肝癌外科手术比较新的技术发展有降期治疗,比如肝脏隔断联合门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)。这项技术最先应用于肝转移患者,比如大肠癌肝转移引起的右肝巨大占位。在无法进行大体积切除右肝的情况下,可以先右支结扎门静脉,等到左边肝脏长大到40%-50%,再进行右肝切除。目前,这项技术在国内主要被用于原发性肝癌的治疗,医院都进行了不少ALPPS相关研究工作。此外,我们也将这项技术进行了改良,比如通过右侧门静脉的介入栓塞以及高选择性的肿瘤动脉栓塞,这样可以避免了两次开腹手术,提高手术完成率。另外,在外科新技术方面,我们也做了一些初步探索。比如当右肝肿瘤侵犯右肝静脉时,在肝体积和储备功能足够的情况下,尝试先阻断右肝静脉看看5段、6段有无明显淤血,未出现淤血情况下再进行7段、8段的静脉切除。目前,我们已经做了几十例患者,近期也进行了相关工作总结。此外,我们还有一项新技术是肝脾的联合切除。总而言之,肝切除在肝外科已经有百年历史,近些年我们通过技术的优化和改良来提升外科治疗预后和安全性。王鲁教授:我认为肝脏外科的进步主要可以归结为以下四方面:

三维重建技术:通过术前肝功能储备的测定、三维重建等新技术来增加手术的安全性。肝脏三维重建技术可以将肝脏进行“打印”,让医生在手术前直视肿瘤的位置和脉管结构,有助于提高手术的疗效和安全性。

手术方式的规划:根据每个患者疾病的特点,我们可以选择解剖性或非解剖性切除、开腹手术或腹腔镜微创手术或机器人辅助手术、同期手术或分期手术,这些都是手术技术进步所带来的个体化治疗选择。

“增强现实”应用于手术:所谓“增强现实”就是通过术前三维可视化技术所见到的脉管结构,叠加到手术中,这对于无论是开腹或腹腔镜手术,都可以让手术医生直接看到解剖结构,降低手术的难度。

绿色荧光的应用:无论是在腔镜下或开腹手术、肿瘤染色或肝叶染色,在我国的肝胆外科中心,吲哚菁绿(ICG)荧光实时成像技术的应用越来越普遍。

肝癌治疗绝非单打独斗,MDT诊疗制定方案更科学除了外科治疗,在肝癌患者的全程管理中还涉及到局部介入治疗、系统性治疗等多学科诊疗。对此,医院很早就开展了MDT诊疗模式,孙惠川教授进行经验分享。孙惠川教授:肝癌患者大部分都无法做手术,外科医生只能帮助到一小部分患者,因此当时成立MDT的时候涉及到外科、内科、中医科等专家来合作诊疗。此外,肝癌患者往往合并慢性HBV感染和肝硬化,也需要由内科医生来处理。目前,随着肝癌诊疗水平的进步,有更多学科可以加入到肝癌综合治疗中,比如介入科、放疗科等。另外,随着治疗手段的不断增加,患者出现的合并症种类也越来越多,比如出现心脏、肺的问题,这些都需要多学科专家进行处理。近些年,分子靶向药物和PD-1/PD-L1等新型药物的出现,临床医生都需要更多的学习。除了内科医生之外,这些系统性治疗也正在与手术、局部治疗进行联合,因此多学科医生之间都需要进一步学习,这样才能更好地服务患者。我们在给患者制定诊疗方案时,不应该仅仅依靠自己的专业所长,而要进行多学科讨论来选择最合理、最有效的治疗方法,这是MDT的精髓。术后复发治疗:应及时更换方案,可选全身治疗和局部治疗对于手术切除术后复发的患者,为了能让患者有更好的预后,我们该如何进行下一步治疗?我们又该如何判断是否更换治疗方案?王鲁教授:肝癌手术切除后5年的复发率大约为60%-80%,肝癌术后转移和复发是影响患者预后的主要因素。术后复发的治疗方法是全身治疗和局部治疗两种,其中,全身治疗包括酪氨酸酶抑制剂(TKI)、免疫治疗、α-干扰素、中药(如槐耳颗粒)等;局部治疗包括再切除、射频、冷冻、激光、微波消融、肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)等方法。无论是内科、外科或局部治疗,我们应该根据以下三方面来进行患者情况评估和考虑更换治疗方案:疗效判断:包括有效性和肿瘤标志物。在一线治疗药物如索拉非尼时,根据RECIST1.1或mRECIST标准判断肿瘤出现进展时,应该及时更换药物。此外,我国肝癌患者大约有70%-80%的甲胎蛋白(AFP)呈异常升高水平,研究显示,这些患者在治疗后AFP水平下降幅度较小(如小于20%)则认为药物治疗作用较有限,如果AFP下降幅度超过20%则认为该药治疗有效。因此,以AFP为代表的肿瘤标志物也是我们更换药物的选择。肝功能情况:肝癌一线治疗药物有可能会引起患者肝功能的改变,在患者即将出现肝功能恶化的情况下,我们要及时更换一线治疗方案。患者一般情况:患者体能情况、经济因素等个体因素。新方案崛起:免疫联合靶向治疗成为大势所趋对于晚期肝癌的一线治疗,以TKI类药物为基础的靶向药物联合免疫治疗是目前研究热点,也是今后一大发展趋势。在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布了瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的Ib期数据更新。赵宏教授:这项研究结果的意义重大。我们知道瑞戈非尼作为晚期肝癌的二线标准治疗方案,疗效通过RESOURCE研究已经得到证实。目前,抗VEGF的TKI类药物与PD-1联合都取得了不错的效果。与其他抗血管类TKI如索拉非尼相比,瑞戈非尼在相同靶点作用的IC50值更低,而且还能抑制其他TKI不具备的免疫相关靶点,比如通过抑制CSF-1R来解除TAM的免疫抑制作用,因此大家都非常期待瑞戈非尼与PD-1单抗联合使用的疗效如何。在今年的ESMO大会公布的结果显示,瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌患者的客观缓解率(ORR)达到29%,疾病控制率(DCR)为94%,这是一个非常好的研究结果。我们期待该方案进一步扩大样本量,给我们带来更高级别的循证医学证据。图1瑞戈非尼+帕博利珠单抗的疗效做好肝癌全程管理:合理选择二线治疗药物和序贯模式为了能够让晚期肝癌患者得到更长的生存,一线治疗耐药时要及时更换药物,因此二线治疗的药物选择非常重要。目前国内肝癌二线治疗药物有哪些?我们该如何选择?赵宏教授:在《原发性肝癌诊疗规范()》中,瑞戈非尼是二线治疗的单独推荐方案,为1A类证据级别。从全球范围来看,已经取得1A类证据级别的药物包括瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼和阿帕替尼。另外,PD-1单抗单药则是二线治疗的2类证据级别方案。根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》,基于药物可及性的考虑,首先推荐的依然是瑞戈非尼,指南同时也将帕博利珠单抗、阿帕替尼、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗放入I级专家推荐中,不过实际上首个获得肝癌二线标准治疗地位的药物就是瑞戈非尼。RESOURCE研究结果显示,瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的中位总生存期(OS)达10.6个月,并且HR值也令人满意,降低了37%的死亡风险。与其他肝癌二线治疗的TKI药物进行间接对比,瑞戈非尼OS的HR值在同类药物当中是最好的。图2RESOURCE研究结果图3肝癌二线治疗药物OS的HR值对比此外,在真实世界研究中也进一步证实了瑞戈非尼的疗效。年第14届国际肝癌协会(ILCA)年会上,来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队报道了一项瑞戈非尼真实世界研究。该研究回顾性纳入41例索拉非尼治疗失败,自年11月至年12月开始接受瑞戈非尼治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者。结果显示,瑞戈非尼治疗的中位OS未达到,中位无进展生存期(PFS)为6.6个月。值得一提的是,肝癌患者从开始服用索拉非尼到死亡的中位OS达到35.3个月,超过了既往研究中索拉非尼序贯瑞戈非尼的26个月OS记录。对于序贯模式的选择,在今年ESMO大会上,公布了REFINE研究韩国以及中国大陆和台湾地区患者亚群的中期结果。研究中例接受了瑞戈非尼治疗并被纳入中期分析,其中包含(70%)例韩国患者,48(26%)例中国大陆患者和7(4%)例中国台湾患者。大部分患者(92%)曾接受过索拉非尼治疗,74%的患者曾接受过一线治疗。结果显示,中位OS和中位PFS分别为16.3和3.7个月,OS数据优于RESOURCE研究的结果。这意味着,索拉非尼序贯瑞戈非尼在真实世界中OS获益获得了证实,是一种可行的治疗模式。改善肝癌术后的预后:我们还需要做这些工作,未来前景可期夏锋教授:随着靶向治疗和免疫治疗为代表的的系统性治疗的发展,减瘤手术也有了用武之地。通过外科将肉眼可见的肿瘤进行切除后(包括BCLCC期患者),再使用药物进一步杀灭血液中残留肿瘤或微小病灶,提升患者的生存。此外,近期我们还看到一些新进展,比如靶向与免疫治疗的联合使用达到让更多患者达到肿瘤部分缓解(PR)、将门脉癌栓回缩甚至消失、让大肿瘤病灶缩小、微小病灶消失、将不可手术切除转化成可手术等治疗目的,达到更好的预后。基于此,近期外科治疗指征也在放宽,肝癌患者的手术切除率也越来越高,因此术后防复发转移成为我们


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